Estudos clínicos

Os estudos clínicos envolvendo a cloroquina e hidroxicloroquina vêm apresentando resultados contraditórios em modelos metodologicamente ainda pouco sólidos. Gautret e colaboradores [1][2], em dois polêmicos estudos ligados ao infectologista francês Didier Raoult, encontraram benefícios no uso da associação de hidroxicloroquina e azitromicina, levantando grande expectativa internacional em relação ao tratamento. Porém, o primeiro estudo [1] lidava com um número de pacientes tratados excessivamente baixo (n=20), sem placebo ou randomização duplo cego e com vieses de seleção de gravidade; o segundo [2] não apresentava nem mesmo grupo controle, dificultando a própria avaliação dos resultados.

Molina e colaboradores [3] tentaram replicar os parâmetros em um pequeno estudo com 11 pacientes, também sem grupo controle, e não conseguiram alcançar os mesmos resultados. Chen e colaboradores [4][5] realizaram dois estudos com respectivamente 30 e 62 pacientes, com um grupo controle sem placebo ou randomização duplo cego, no qual encontraram modesto benefício com o uso da hidroxicloroquina. Tang e colaboradores [6], em um estudo clínico com 150 pacientes com grupo controle de 75 pacientes, sem placebo e sem randomização duplo cego, encontrou singelo benefício na redução do tempo de hospitalização com o uso da hidroxicloroquina associada à azitromicina.

Magnoli e colaboradores [7], em um estudo com dados pregressos dos Hospitais de Veteranos de Guerra, encontrou aumento da taxa de mortalidade com o uso da hidroxicloroquina sozinha em relação aos pacientes não tratados com a droga, e não encontrou diferenças estatísticas entre o grupo controle e o grupo tratado com a associação de hidroxicloroquina e azitromicina, porém dado a natureza da investigação, muitas variáveis laterais foram desconsideradas.

Borba e colaboradores [8], em um estudo ainda em andamento conduzido em Manaus, publicaram dados preliminares mostrando que altas doses de hidroxicloroquina associadas à azitromicina aumentaram significativamente as taxas de mortalidade em um grupo de 81 pacientes, levando à remodelação das próximas etapas do estudo. Rosenberg e colaboradores [20], em um estudo de coorte retrospectivo na cidade de Nova York com 1438 pacientes, não encontrou correlações de diminuição de tempo de internação ou alteração de mortalidade com o uso tanto da hidroxicloroquina quanto da associação de hidroxicloroquina e azitromicina. 

Embora os resultados não sejam conclusivos sobre os benefícios ou malefícios da utilização da hidroxicloroquina associada ou não à azitromicina, no cenário atual parece pouco provável que os impactos dos tratamentos sejam melhores do que modesto, isto é, se os efeitos adversos não superarem os benefícios.

Tabela representando resultados de estudos sobre cloroquina e/ou hidroxicloroquina

* HC: Hidroxicloroquina
* AZI: Azitromicina
*
NA: não se aplica
* + : resultado favorável à substância ativa
* : resultado sem diferença estatística entre a substância ativa e controle
* : aumento da mortalidade com a substância ativa


Visão Geral

A cloroquina e a hidroxicloroquina são fármacos utilizados para o tratamento e profilaxia da malária. A malária é uma doença causada por protozoários do gênero Plasmodium (falciparum, vivax, malariae, ovale e knowlesi), sendo o P. falciparum mais problemático por provocar complicações mais graves e mortes, além de apresentar resistência medicamentosa devido à grande quantidade de transportadores do cassete de ligação do ATP (Trifosfato de Adenosina) [10]. Transportadores ABC (ATP-binding cassette) abrangem proteínas transmembrana, que utilizam a energia resultante da hidrólise de ATP, para transportar uma variedade de moléculas através de membranas biológicas, incluindo drogas quimioterapêuticas [11].

fórmula estrutural da cloroquinafórmula estrutural da hidroxicloroquina   

Tanto a cloroquina quanto a hidroxicloroquina são 4-aminoquinolinas (Figura 1 e 2) sintéticas, caracterizadas como bases fracas [9]. A cloroquina é formulada como sal de fosfato para uso oral, enquanto a hidroxicloroquina é formulada como sulfato [10].

A cloroquina foi sintetizada pelos EUA durante a 2ª Guerra Mundial para uso como antimalárico, e após o fim da guerra, descobriu-se que já havia sido sintetizada pela Alemanha em 1934, mas fora rejeitada pela toxicidade em estudos com aves [10].

Ambas são recomendadas pela CDC (Centro de Controle e Prevenção de Doenças) como fármacos quimioprofiláticos para áreas infestadas com malária sensível à cloroquina [10]. A cloroquina é o tratamento preferível para infecções não falciparum e falciparum não resistente, sendo que tanto a cloroquina quanto a hidroxicloroquina estão na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde (LME) [14], e na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename) [15].

Farmacocinética

Esses fármacos são bem absorvidos de forma rápida e quase completa no trato gastrointestinal, e rapidamente assimilados a partir dos locais de injeção intramuscular e subcutânea [10]. Eles são rapidamente distribuídos pelos tecidos, ligando-se sobretudo àqueles com melanina (olhos), mas são sequestrados significativamente também pelo fígado, baço, rins, pulmões, e em menor extensão pelo cérebro e medula espinal [9].

A cloroquina liga-se moderadamente (60%) às proteínas plasmáticas e sofre considerável biotransformação pelas CYP hepáticas (As CYP hepáticas pertencem ao grupo do citocromo P450, uma superfamília de proteínas responsável pelo metabolismo de diversos produtos, incluindo o metabolismo da maior parte dos fármacos [16]) em dois metabólitos ativos: a desetilcloroquina (40% da concentração plasmática da cloroquina) e bisdesetilcloroquina (10% da concentração plasmática da cloroquina). Metade da depuração sistêmica total é realizada pelo rim, sendo que mais de 75% dos produtos urinários do fármaco correspondem à cloroquina inalterada (>50%) e à desetilcloroquina (25%), e a excreção de ambos aumenta com a acidificação da urina [10].

Os níveis plasmáticos logo após a administração, dependem principalmente da velocidade da distribuição, mas não da taxa de eliminação. Pelas vias parenterais, a rápida entrada na corrente sanguínea e lenta saída deste compartimento podem levar a concentrações plasmáticas elevadas e potencialmente fatais; por isso, a cloroquina parenteral é administrada lentamente por infusão contínua ou em pequenas doses fracionadas. A via oral é a mais segura, pois as taxas de absorção e distribuição se aproximam, nesse caso, os níveis plasmáticos máximos são alcançados 3 – 5h após a administração. A meia-vida da cloroquina aumenta conforme os níveis plasmáticos declinam, possuindo meia-vida inicial de 3 a 5 dias, mas a meia-vida de eliminação terminal varia de 30 – 60 dias [10].

A hidroxicloroquina apresenta uma farmacocinética muito semelhante à da cloroquina, sendo metabolizada em N-desetilhidroxicloroquina por CYP hepáticas (principalmente a CYP2D6) [17].

dados farmacocinéticos da cloroquina
Figura 1 – Dados farmacocinéticos da Cloroquina. Adaptado de [10]
dados farmacocinéticos da hidroxicloroquina
Figura 2 – Dados farmacocinéticos da Hidroxicloroquina. Adaptado de [10]

Farmacodinâmica

A cloroquina e a hidroxicloroquina são esquizonticidas sanguíneos, ou seja, atuam sobre os parasitas em sua fase eritrocitária, e são moderadamente efetivas contra estágios gametófitos dos Plasmodium exceto o falciparum, mas não são ativas nos estágios hepáticos [9].

Esses fármacos provavelmente agem primeiro se concentrando nos vacúolos do parasita. Esses fármacos são bases fracas, assim em meio ácido, encontramos uma concentração muito maior do composto ionizado. Como as membranas do lisossomo são lipofílicas, o fármaco entra, mas ao sofrer forte ionização, e ele não consegue sair, e assim se concentra nos vacúolos digestivos dos protozoários [10].

O parasita, nos eritrócitos, cliva a hemoglobina em heme e uma unidade proteica. Como o heme (FP) é tóxico, ele é biocristalizado, formando um composto não tóxico, denominado hemozoína. Quando a cloroquina ou a hidroxicloroquina se acumulam no lisossomo do protozoário, e impedem a biocristalização, se liga a moléculas de heme (FP-cloroquina). O heme livre e a FP-cloroquina se acumulam e provocam a morte do protozoário por lesões oxidativas das membranas, impedindo que o heme (clivado da hemoglobina) seja biocristalizado e forme hemozoína, assim o heme livre se acumula e provoca toxicidade, pela lesão oxidativa das membranas, proteases digestivas ou outras biomoléculas críticas, matando o parasita [9].

Esses fármacos apresentam efeitos antivirais e anti-inflamatórios. Os efeitos antivirais ocorrem pelo aumento do pH endossomal e lisossomal, resultando no prejuízo da liberação dos vírus do endossomo e do lisossomo (a liberação dos vírus requer baixo pH). Assim, o vírus é incapacitado de liberar seu material genético para a célula e replicar. Além disso, a Cloroquina aparenta permitir que o zinco extracelular entre na célula e iniba a RNA polimerase viral dependente de RNA [10].

Sugere-se que a ação anti-inflamatória da cloroquina seja realizada pelos seguintes mecanismos: supressão das respostas dos linfócitos T a mitógenos, inibição da quimiotaxia dos leucócitos, estabilização das enzimas lisossômicas, processamento por meio do receptor Fc, inibição das sínteses de DNA e RNA e captação de radicais livres [10].

A Hidroxicloroquina, em condições inflamatórias, bloqueia os receptores toll-like 9 (TLR 9) nas células dendríticas. O TLR 9 reconhece complexos imunes que contenham DNA, levando à produção de interferon e à maturação de células dendríticas que apresentam o antígeno às células T. Assim, o seu bloqueio, reduz a ativação de células dendríticas e de processos inflamatórios. Além disso, pelo aumento do pH do endossomo e do lisossomo das células dendríticas, são suprimidos o processamento de antígeno intracelular e o carregamento de peptídeos nas moléculas MHC classe II, e isso também reduz a ativação das células T [9].

Por conta disso, esses fármacos podem ser utilizados para distúrbios autoimunes como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico, sendo preferível a Hidroxicloroquina nesses casos, não apenas pelo seu mecanismo de ação, como também pela sua menor toxicidade [9].

Uso Clínico

Malária:

>> Tratamento: A cloroquina é o fármaco preferencial para malária por plasmódios sensíveis. Resolve a febre (24-48hrs) e depura a parasitemia (48-72hrs) de Plasmodium sensíveis. Não elimina as formas hepáticas latentes do P. vivax e do P. ovale, por isso se adiciona a primaquina [10].

Cloroquina:
Uso adulto: 600mg de base (1000mg de sal – difosfato de cloroquina) seguidos de 300mg de base (500mg de sal), por via oral, em 6, 24 e 48h. Dose total: 1500mg de base (2500mg de sal) [10];
Uso infantil: 10mg/kg por via oral imediatamente seguidas por 5mg/kg por via oral em 6, 24 e 48h [10].

Hidroxicloroquina:
Uso adulto: 620mg de base (800mg de sal – sulfato de hidroxicloroquina) seguidos por 310mg de base (400mg de sal) por via oral em 6, 24 e 48h. Dose total: 1550mg de base (2000mg de sal) [10];
Uso infantil: 10mg de base/kg por via oral, seguidos de 5mg base/kg por via oral em 6, 24 e 48h. Dose total: 25mg base/kg [10];

 

>> Quimioprofilaxia: Regiões sem malária falcípara resistente [10].

Cloroquina:
Uso adulto = 300mg de base (500mg de sal – difosfato de cloroquina), 1vez/semana [10];
Uso pediátrico = 5mg/kg de base (8,3mg/kg de sal) por via oral, 1 vez/semana, até atingir dose máxima para adultos (300mg de base) [10];
Iniciar 1-2 dias antes da viagem, e manter até 4 semanas depois [10].

Hidroxicloroquina:
Uso adulto = 310mg de base (400mg de sal – sulfato de Hidroxicloroquina) por via oral, 1 vez/semana [10];
Uso pediátrico = 5 mg/kg de base (6,5 mg/kg de sal) por via oral, 1 vez/semana, até atingir a dose máxima para adultos (310 mg de base) [10].

Artrite reumatoide:
Foi aprovado, mas não se mostrou um FARMD muito efetivo. A dose de ataque pode aumentar a taxa de resposta. Não há evidência de que alteram as lesões ósseas na artrite reumatoide em doses habituais (até 6,4 mg/kg/dia de hidroxicloroquina ou 200 mg/dia de cloroquina). A hidroxicloroquina é preferível à cloroquina. Normalmente é necessário de 3-6 meses para obter resposta [9].

Lúpus eritematoso sistêmico:
Diminui mortalidade, manifestações cutâneas, a serosite e a dor articular nessa doença [9].

Abcesso amebiano hepático [9]:
Cloroquina alcança concentrações elevadas no fígado e pode ser usada para tratar abcessos hepáticos.

tabela sobre regimes para tratamento da malária com cloroquina e hidroxicloroquina
Figura 3 – Regimes para tratamento da malária com cloroquina e Hidroxicloroquina. Adaptado de [10]

Efeitos colaterais

A cloroquina costuma ser bem tolerada, mas sua margem de segurança é curta, uma única dose de 30mg/kg pode ser fatal. A toxicidade aguda é encontrada mais frequentemente com doses terapêuticas ou altas administradas por via parenteral, as manifestações tóxicas relacionam-se, principalmente com o sistema cardiovascular e o sistema nervoso central, incluindo: hipotensão, vasodilatação, supressão da função miocárdica, arritmias cardíacas, eventual parada cardíaca, confusão, convulsões e coma [10].

Os efeitos em doses terapêuticas por via oral são: prurido, náusea, vômito, dor abdominal, cefaleia, anorexia, mal-estar, turvação da visão e urticária. Administração após refeição reduz efeitos adversos. O tratamento prolongado com doses supressivas pode ocasionalmente causar: hemólise nas pessoas com deficiência de glicose-6-difosfato-desidrogenase (G6PD), comprometimento auditivo, confusão, psicose, diplopia, convulsões, agranulocitose, dermatite esfoliativa, alopecia, embranquecimento dos cabelos, hipotensão e alterações eletrocardiográficas (alargamento do QRS, anormalidade da onda T). Normalmente essas complicações desaparecem com a interrupção do fármaco. Além disso, a cloroquina interfere na imunogenicidade da vacina contra a febre amarela. Administração de logo prazo de altas doses para doenças reumatológicas podem resultar ototoxicidade irreversível (cloroquina acima de 250 mg/dia), retinopatia. O tratamento prolongado com altas doses de cloroquina pode causar miopatia tóxica, cardiomiopatia e neuropatia periférica, independente da doença a ser combatida [10].

A Hidroxicloroquina possui menor toxicidade ocular, sendo administrada em até 6,4mg/kg/dia, por isso é preferível para o tratamento de artrite reumatoide. Ainda assim, sua toxicidade e efeitos adversos são iguais aos da cloroquina com o uso em altas doses e em uso prolongado. Sendo que a retinopatia, normalmente ocorre após 5 anos do início do tratamento, ou com acúmulo de aproximadamente 1000mg, devido a sua altíssima meia-vida terminal [10]. (Site para dose segura, e de acúmulo de hidroxicloroquina: https://www.eyedock.com/plaquenil-calcs

Contraindicações e precauções

Esses fármacos são contraindicados para pacientes com psoríase, porfiria, anormalidades retinianas ou do campo visual, miopatia ou epilepsia [10]. Devem ser usados com cautela em pacientes com transtornos hepáticos, neurológicos, hematológicos ou distúrbios do trato gastrointestinal [9]. Em indivíduos com comprometimento da função renal, as doses devem ser ajustadas para evitar altas concentrações plasmáticas. A cloroquina e a Hidroxicloroquina inibem a CYP2D6 e interagem com variedades diferentes de fármacos [10]. Agentes antidiarreicos e antiácidos interferem na absorção da cloroquina [9]. E pacientes que realizam tratamento continuado com altas doses devem realizar avaliação oftalmológica e neurológica a cada 3-6 meses [10].

Interação Medicamentosa

Cloroquina:

  •       Ampicilina – A cloroquina pode reduzir seus níveis séricos [18];
  •       Antiácidos – Podem reduzir a absorção de cloroquina [18];
  •       Cimetidina – Pode inibir o metabolismo da cloroquina, aumentando os níveis da cloroquina no corpo [18];
  •       Ciclosporina – Podem ter seus níveis séricos aumentados pela cloroquina [18];
  •       Mefloquina – Pode aumentar o risco de convulsões [18].

Hidroxicloroquina:

  •       Digoxina – Pode ter seus níveis séricos aumentados pela Hidroxicloroquina [19];
  •       Insulina ou medicamentos antidiabéticos – Podem aumentar as chances de um efeito hipoglicêmico quando usados junto com a Hidroxicloroquina [19];
  •       Drogas que aumentam o intervalo QT e outros fármacos arritmogênicos – Efeito somativo do prolongamento do intervalo QT e possível indução de arritmias [19];
  •       Mefloquina – Pode aumentar o risco de convulsões [19];
  •       Antiepilépticos – Pode ter sua atividade antiepiléptica impedida pela Hidroxicloroquina [19];
  •       Metotrexato – O uso combinado ainda não foi estudado e pode aumentar o risco de efeitos adversos [19];
  •       Ciclosporina – Pode ter seus níveis séricos aumentados pela Hidroxicloroquina [19].

 

Referências Bibliográficas:

[1] Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020; published online March 20. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.

[2] Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study. 2020. DOI:10.1016/j.tmaid.2020.101663.

[3] Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J, et al. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Med Mal Infect 2020; published online March 30. DOI:10.1016/j.medmal.2020.03.006. 

[4] Chen J, Liu D, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020; published online March 6. DOI:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03.

[5] Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv 2020; published online March 31. DOI:10.1101/2020.03.22.20040758 (preprint).

[6] Tang W, Zhujun Cao, Mingfeng Han, et al. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. DOI:10.1101/2020.04.10.20060558 (preprint).

[7] Magagnoli J, Siddharth Narendran, Felipe Pereira, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. DOI:10.1101/2020.04.16.20065920 (preprint).

[8] Borba MGS, Fernando de Almeida Val, Vanderson Sousa Sampaio, et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). DOI:10.1101/2020.04.07.20056424 (preprint).

[9] KATZUNG, Bertram G.; TREVOR, Anthony J. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017.

[10] BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; KNOLLMANN, Björn C. (org.). As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.

[11] MOREIRA, Douglas de Souza. Caracterização molecular de transportadores ABC e análise dos níveis intracelulares de antimônio em populações de Leishmaniaspp. do Novo Mundo sensíveis e resistentes ao antimonial trivalente.., 2012. 144 f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde)-Centro de Pesquisas René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, 2012.

[12] FILE:CHLOROQUINE.SVG. [S. l.], 2006. Disponível em: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Chloroquine.svg. Acesso em: 22 abr. 2020.

[13] FILE:HYDROXYCHLOROQUINE.SVG. [S. l.], 2006. Disponível em: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hydroxychloroquine.svg. Acesso em: 22 abr. 2020.

[14] LME:  https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/325771/WHO-MVP-EMP-IAU-2019.06-eng.pdf?ua=1

[15] Rename: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf

[16] DOMINICZAK, Marek H. et al. Biossíntese de Colesterol e Esteroides. In: BAYNES, John W.; DOMINICZAK, Marek H. Bioquímica Médica. 4. ed. [S. l.]: Elsevier, 2015.

[17] KALIA, Sunil; DUTZ, Jan P. Ell Publishing Inc New concepts in antimalarial use and mode of action in dermatology. Dermatologic Therapy, [S. l.], p. 160-174, 25 out. 2007. DOI doi:10.1111/j.1529-8019.2007.00131.x. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7163426/. Acesso em: 22 abr. 2020.

[18] DAILYMED. [S. l.], 3 jan. 2020. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=34496b43-05a2-45fb-a769-52b12e099341. Acesso em: 22 maio 2020.

[19] DAILYMED. [S. l.], 8 out. 2018. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ee944d28-f596-4163-a502-e779c0d622bc. Acesso em: 22 abr. 2020.

[20] Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA. Published online May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8630

 

Autores
Lucas Cleto de Oliveira
Guilherme dos Santos Silva

Revisor do Texto
José Nelson Martins Diniz

Créditos da imagem principal: Cottonbro no Pexels

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