A pandemia causada pela Síndrome Respiratória Aguda Grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) não só se apresenta como uma ameaça à saúde global, como também tem colocado à prova a eficiência de governos e de políticas públicas de saúde. Apesar das dificuldades enfrentadas – como os poucos dados decorrentes do início recente da doença, a necessidade de informações em curto prazo, a falta de apoio e incentivo governamental à pesquisa -, a ciência assume também, nesse cenário, o papel de definir o momento ideal para o fim da quarentena.

Evidências mostram que diversas comorbidades estão associadas a maior gravidade da infecção. Dentre elas estão os portadores de hipertensão (23,7% dentre 1099 pacientes chineses diagnosticados com SARS-CoV-2), de diabetes mellitus (16,2% dos casos), de doença coronariana (5,8%) e de doenças cerebrovasculares (2,3%). A prevalência de comorbidades dentre os pacientes infectados sofre grande variação de acordo com o estudo e a amostragem populacional utilizada. Uma meta-análise chinesa que incluiu 1527 pacientes evidenciou que as comorbidades mais prevalentes eram: a hipertensão, em 17,1% dos casos; doenças cardiocerebrovasculares, em 16,4%; seguidas, finalmente, pelo diabetes, em 9,7%. [1–4]

Embora a patogenia da COVID-19 não tenha sido ainda completamente elucidada, estudos apontam que a entrada do vírus no organismo se dê via enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) presente na superfície das células epiteliais alveolares do tipo II. O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempenha um papel importante na ocorrência e desenvolvimento da hipertensão, sendo os inibidores da ECA e os BRAs (bloqueadores dos receptores de angiotensina) as principais e mais comuns drogas anti-hipertensivas usadas no tratamento. Logo, a compreensão da interação e da interferência desses medicamentos na fisiopatologia da infecção pela COVID-19 é fundamental para o direcionamento da conduta médica. [5–7]

ECA2 é uma enzima homóloga a ECA, mas não uma isoenzima, como é comumente confundida. Enquanto a ECA é encontrada abundantemente no pulmão, rim, coração e tecido de vaso sanguíneo; a ECA2 se expressa no trato gastrointestinal, baço, fígado, pulmão, rim, coração e vasos sanguíneos. [5]

No sistema renina-angiotensina-aldosterona, a renina hidrolisa angiotensina em angiotensina I (Ang I) em sequência é convertida pela ECA em Angiotensina II (Ang II). A Ang II se liga aos receptores de angiotensina 1 (AT1R) localizados na membrana celular do músculo liso vascular, o que causa vasoconstrição e remodelamento vascular. ECA2 pode hidrolisar Ang I em Ang 1-9 inativa e hidrolisar Ang II em Ang 1-7. A Ang 1-7 atua nos receptores MAS como protetor cardiovascular, atenuando os efeitos vasoconstritores, a retenção de sódio e a fibrose. [3]

Logo, há dois eixos que atuam de formas antagônicas no intuito de manter a homeostase: o primeiro eixo é o ECA- Ang II- AT1R e o outro é o ECA2- Ang I-7-Mas.

Fonte: Meng J, Xiao G, Zhang J, He X, Ou M, Bi J, et al. Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect. dezembro de 2020;9(1):757–60.

Estudos sugerem que, além do SARS-CoV-2 entrar nas células através da ECA2, o vírus posteriormente reduz a expressão de ECA2, levando à incapacidade da enzima de exercer seus efeitos protetivos no organismo. Ainda que não seja unanimidade no meio científico, considera-se que a atividade da Ang II seja responsável por parte do mecanismo patológico na infecção por COVID-19. [8]

A downregulation, ou diminuição, da atividade da ECA2 nos pulmões facilita a infiltração inicial de neutrófilos e pode resultar no acúmulo local de Angiotensina II, ativando o SRAA. Essa hipótese tem incentivado estudos que preveem a proteína recombinante de ECA2 como benéfica na restauração da homeostase do SRAA e na prevenção de potenciais danos nos órgãos.

Fonte: SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. – Abstract – Europe PMC [Internet]. [citado 19 de abril de 2020]. Disponível em: https://europepmc.org/article/med/19453650

Como representado nos gráficos acima, na infecção por coronavírus os pacientes que mais expressam ECA2 possuem maior quantidade de RNA viral (a), e a ligação em massa dessa enzima com a spike protein (proteína de pico) leva à redução da expressão de ECA2 ao nível cardiovascular e pulmonar (b). [9]

A imagem a seguir elucida as principais formas terapêuticas possíveis de controle da infecção por COVID-19. Dentre elas, estão: vacina baseada em proteína de pico de SARS-CoV-2; inibidor da protease transmembranar serina 2 (TMPRSS2) para bloquear a ativação da proteína de pico; bloqueio do receptor ECA2 de superfície usando anticorpo ou peptídeos anti-ECA2; além de uma forma solúvel de ECA2 que deve retardar a entrada viral nas células através da ligação competitiva com o SARS-CoV-2 e, assim, diminuir a disseminação viral, além de proteger o pulmão de lesões. [10]

Fonte: Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 1o de abril de 2020;46(4):586–90.

 

Os inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) e os BRAs são comumente utilizados por pacientes com hipertensão. Esses medicamentos possuem intensa atividade na regulação imune e reduzem a inflamação pulmonar e sistêmica ao diminuir os níveis de citocinas. Apesar desses efeitos protetivos, uma das hipóteses no meio científico era de que os níveis de expressão de ECA2 são aumentados por esses inibidores. No entanto, não foi desenvolvido nenhum estudo em animais ou humanos comprovando que drogas inibidoras do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) aumentam os níveis de ECA2 no pulmão. Caso isso seja comprovado, a infecção seria facilitada, aumentando o risco de desenvolvimento de uma manifestação mais grave e fatal da doença [3,11,12]

Existem divergências quanto à manutenção ou não do tratamento da hipertensão com essas classes de medicamentos. Parte dos pesquisadores defende a substituição por outras classes de anti-hipertensivos, tais como: inibidores dos canais de cálcio (que não parecem apresentar interferência no aumento da expressão de ECA2); bloqueadores beta-adrenérgicos (reduzem a liberação de renina pelos rins); inibidores de ECA1 (diminuem a clivagem de angiotensina I em angiotensina II). Além disso, este grupo defende que diuréticos e antagonistas de mineralocorticoides também deveriam ser substituídos, pois aumentam a produção de Angiotensina II, decorrente da perda de sódio pelo organismo, o que poderia agravar o quadro infeccioso. [1][13]

No entanto, outro grupo de pesquisadores não recomenda a substituição dos inibidores do SRAA. Estudos chineses em coorte sugerem inclusive uma prevalência até menor de COVID-19 em pacientes com a pressão arterial controlada por esses medicamentos. Um estudo retrospectivo realizado em pacientes hipertensos hospitalizados identificou um menor risco de mortalidade em pacientes tratados com inibidores de ECA e BRA. Além disso, o efeito protetivo comprovado de tais medicamentos incentivou a realização de um ensaio clínico promovido pela companhia farmacêutica APEIRON, que anunciou recentemente a entrada na fase 2. Eles planejam tratar 200 pacientes com COVID-19 a partir de infusões solúveis de ECA2 recombinante humana (rhECA2). A ideia conceitual é que o receptor não ligado à membrana atue como uma armadilha para partículas virais interceptando o SARS-CoV-2, impedindo assim a ligação à ECA2 presente na superfície celular e controlando a infecção subsequente. [14] [4,7,15–17]

A Sociedade Brasileira de Cardiologia e a Sociedade Brasileira de Hipertensão defendem a continuação do uso de diuréticos, betabloqueadores, inibidores de ECA e BRAs, ácido acetilsalicílico e anticoagulantes, devido à falta de evidência científica que comprove os malefícios das drogas citadas em pacientes infectados por COVID-19. [13,18–20]

Logo, estudos clínicos de larga escala são necessários para explorar a susceptibilidade de Covid-19 e estratégias de tratamento correspondentes em pacientes hipertensos tratados com inibidores do sistema Renina-Angiotensina. Apesar da necessidade urgente de novos dados sobre os grupos de risco para o novo coronavírus, médicos precisam reconhecer as consequências da retirada prematura das terapias anti-hipertensivas baseadas em preocupações hipotéticas e sem nenhuma evidência experimental.

 

Referências Bibliográficas:

  1. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020;8(4):e21.
  2. Hussain A, Bhowmik B, do Vale Moreira NC. COVID-19 and diabetes: Knowledge in progress. Diabetes Res Clin Pract. 9 de abril de 2020;162:108142.
  3. Meng J, Xiao G, Zhang J, He X, Ou M, Bi J, et al. Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect. dezembro de 2020;9(1):757–60.
  4. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 28 de fevereiro de 2020;0(0):null.
  5. Li G, Hu R, Zhang X. Antihypertensive treatment with ACEI/ARB of patients with COVID-19 complicated by hypertension. Hypertens Res Off J Jpn Soc Hypertens. 30 de março de 2020;
  6. Gupta R, Misra A. Contentious issues and evolving concepts in the clinical presentation and management of patients with COVID-19 infectionwith reference to use of therapeutic and other drugs used in Co-morbid diseases (Hypertension, diabetes etc). Diabetes Metab Syndr. 25 de março de 2020;14(3):251–4.
  7. Groß S, Jahn C, Cushman S, Bär C, Thum T. SARS-CoV-2 receptor ACE2-dependent implications on the cardiovascular system: From basic science to clinical implications. J Mol Cell Cardiol. 30 de abril de 2020;
  8. Esler M, Esler D. Can angiotensin receptor-blocking drugs perhaps be harmful in the COVID-19 pandemic? J Hypertens. 2020;38(5):781–2.
  9. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. – Abstract – Europe PMC [Internet]. [citado 19 de abril de 2020]. Disponível em: https://europepmc.org/article/med/19453650
  10. Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 1o de abril de 2020;46(4):586–90.
  11. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 30 de março de 2020;
  12. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic [Internet]. [citado 30 de abril de 2020]. Disponível em: https://www.escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology/ESC-COVID-19-Guidance, https://www.escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology/ESC-COVID-19-Guidance
  13. Malachias MVB, Paulo César Veiga Jardim PCV, Almeida FA, Lima Júnior E, Feitosa GS, Malachias MVB, et al. 7a Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial: Capítulo 7 – Tratamento Medicamentoso. Arq Bras Cardiol. setembro de 2016;107(3):35–43.
  14. Arquivos COVID-19 [Internet]. Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. [citado 18 de abril de 2020]. Disponível em: https://sbpt.org.br/portal/t/covid-19/
  15. Wang Z, Chen Z, Zhang L, Wang X, Hao G, Zhang Z, et al. Status of Hypertension in China: Results From the China Hypertension Survey, 2012-2015. Circulation. 29 de 2018;137(22):2344–56.
  16. A droga experimental APN01 impede a infecção COVID-19 no laboratório [Internet]. News-Medical.net. 2020 [citado 9 de maio de 2020]. Disponível em: https://www.news-medical.net/news/20200406/156/Portuguese.aspx
  17. Projects – APEIRON Biologics [Internet]. [citado 9 de maio de 2020]. Disponível em: https://www.apeiron-biologics.com/project-overview/
  18. Castro REV de. Covid-19 e a criança com cardiopatia: posicionamento oficial conjunto de três sociedades [Internet]. PEBMED. 2020 [citado 18 de abril de 2020]. Disponível em: https://pebmed.com.br/covid-19-e-a-crianca-com-cardiopatia-posicionamento-oficial-conjunto-de-tres-sociedades/
  19. Patients taking ACE-i and ARBs who contract COVID-19 should continue treatment, unless otherwise advised by their physician [Internet]. American Heart Association. [citado 18 de abril de 2020]. Disponível em: https://newsroom.heart.org/news/patients-taking-ace-i-and-arbs-who-contract-covid-19-should-continue-treatment-unless-otherwise-advised-by-their-physician
  20. Sociedade Brasileira de Hipertensão [Internet]. [citado 19 de abril de 2020]. Disponível em: http://www.sbh.org.br/

 

Autora: Maria Clara Cavalcante Espósito
Revisor: Denis Soares de Melo

 

Créditos da Imagem: Freepik

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